癌症免疫疗法的“神话”(二)

免疫疗法

癌症免疫疗法是一种新疗法吗?

癌症免疫疗法给人感觉是一种新式的疗法,其实它的历史要早于癌症的化疗与放疗,甚至早于科学家对免疫系统科学认识的形成。19世纪90年代,美国医生威廉姆 科莱(William B. Coley)发现某些癌症患者虽然在手术之后出现意外的病菌感染,但治疗效果看起来似乎要好于其他患者[2]。于是科莱认为是病菌感染激发了患者的免疫系统,去消灭癌细胞。刚开始,他把活的病菌注入患者体内,结果造成致命的感染。于是他就改用灭活的病菌。科莱发表大量的病例报告,宣称他的疗法非常“有效”,很多患者的肿瘤都“奇迹般”消失了。但一直到1936年科莱去世,他的疗法都被广泛地质疑。科学家质疑的理由有:

大多数有效的病例来自科莱自己的病人,其他医院的医生没有重复出这种疗法的“神奇”疗效,重复性很差;
仅仅有个案报道,没有大样本、随机对照实验,而后者是证明临床疗效的金标准;
一些回顾性研究发现科莱的疗法与同时期的其他疗法在患者生存率上没有差异。

很快,手术、化疗、放疗异军突起,免疫疗法就渐渐湮没无闻了。 直到上世纪80年代,免疫疗法又开始成为肿瘤学家的宠儿,这得益于人们对免疫系统不断深入的认识。可惜直到今天,免疫疗法还未取得什么重大突破,在疗效上完全不能与其他标准疗法相比。

癌症免疫疗法的研究现状是什么?

癌症免疫疗法主要有四大类:过继细胞疗法,免疫检查点阻断剂,非特异性免疫激活剂与癌症疫苗。[3]

过继细胞疗法,其实就是目前国内最常用的免疫疗法,正像本文开头介绍的那副景象:抽取患者的血液或者提取患者的肿瘤细胞,在体外做一些处理,然后回输患者体内(打到血管里或者直接注入肿瘤里)。所谓“处理”,主要有两种:一种是将肿瘤中的T细胞提取出来,在充满IL-2的培养基里扩增,最后回输患者体内;另一种是从血液中提取普通的T细胞,利用逆转录病毒转入肿瘤特异性T细胞受体(TCR)基因,然后进行培养扩增,最后同样是回输患者体内。后一种方法就好比给炸弹(T细胞)装上制导装置(TCR),能精确攻击癌细胞。这两种方式听起来非常诱人,而且国内最常用到,早就用于收费性治疗。可惜在国外,还处于早期临床试验阶段,治疗效果不理想。

免疫检查点阻断剂,是目前最热的免疫疗法研究领域。人体内存在免疫抑制机制,防止激活的免疫反应消灭“敌人”的同时,损伤到正常的细胞。癌细胞可能会利用这种免疫抑制机制,逃避免疫系统的杀伤。如果能够设计出药物阻断这种免疫抑制机制,不就能增强免疫系统对癌细胞的杀伤作用了?目前科学家的研究主要集中在CTLA4、PD1两个受体上,只要能阻断这两个受体,就能阻断免疫抑制机制。CTLA4阻断剂Ipilimumab已经于2011年被FDA批准用于晚期恶性黑色素瘤,而非小细胞肺癌、前列腺癌和其他肿瘤的应用还在临床试验中。PD1阻断剂的批准则稍晚。直到2014年9月初,FDA开始加速批准PD1阻断剂Keytruda,10月底可能会被正式批准通过[4]。注意的是,免疫检查点阻断剂是非特异性的,也就是说可以增强免疫系统杀伤癌细胞,也有可能损伤到自己正常的细胞与组织,引发自身免疫性疾病的副作用。比如CTLA4阻断剂可能诱发小肠结肠炎,肝炎,皮炎(包括中毒性表皮坏死松解症),神经病变和内分泌疾病等等,有些是致命的[5]。

非特异性免疫激活剂,这种免疫疗法最古老,也相对简单,早在上世纪90年代就开始用于临床。主要就是利用白细胞介素2(IL-2)或干扰素等细胞因子,输入人体,以增强免疫反应,杀伤癌细胞。目前主要应用于恶性黑色素瘤、肾细胞癌与基底细胞癌患者身上。该疗法的应用范围狭窄,而且和免疫检查点阻断剂一样,都是非特异性的,能杀癌细胞,也会损伤自身正常细胞与组织,产生严重甚至致命的副作用。

而最吸引人的是癌症疫苗,承载着人类通过增强自身免疫系统对抗癌症的美好愿望,可以精准地杀灭癌细胞,却不会像免疫检查点阻断剂、非特异性免疫激活剂那样会伤害到正常细胞。可惜真正批准应用于临床的产品寥若晨星。美国食品药品管理局(FDA)批准应用于临床的癌症疫苗仅有4种[6]。其中3种是预防性疫苗(预防宫颈癌的Gardasil与 Cervarix,以及预防肝癌的乙肝疫苗),这3种疫苗与其说是癌症疫苗,不如说是病毒疫苗更准确。人乳头瘤病毒(HPV)与乙肝病毒(HBV)分别是宫颈癌与肝癌的明确病因,所以疫苗预防了病毒,也就等于预防了相对应的癌症。真正针对癌细胞本身的疫苗仅有Provenge,这种疫苗是用来治疗晚期前列腺癌。由于前列腺癌细胞大多会带有一种特殊的酶——前列腺酸性磷酸酶(PAP),疫苗充当侦察兵的角色,激发机体的免疫系统以PAP为靶点去消灭癌细胞。虽然Provenge被证明有效,但也仅能提高晚期癌症患者4个月的生存期。

其他的癌症疫苗,要么还在设想中,要么还在临床实验中,并没有一项被批准应用于临床。目前看来前景并不明朗。有人做了统计,全球生物企业在2003年-2011年共研发了41种癌症疫苗,可被FDA批准的只有1种,成功率仅1.6%,居于各类药物研发成功率倒数第一[7]。原因有很多。主要是,人体免疫系统极其复杂,人类掌握的知识还远远不够,很多谜团还没有解开,以此为理论基础的免疫疗法,也就不可能取得很大的突破。

 

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